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Aktinische Keratose
Therapie aktinischer Keratosen

Die Behandlung einzelner aktinischer Keratosen ist wegen des häufigen Flächenbefalls (Feldkanzerisierung) keine nachhaltige Therapieoption. Auch wenn auf der Hautoberfläche nur eine befallene Stelle erkennbar ist, ist eine einzelne aktinische Keratose eher die Ausnahme. Oft handelt es sich bei den sichtbaren Läsionen nur um „die Spitze des Eisbergs“. Für das Auge zunächst unsichtbar, liegen weitere aktinische Keratosen unter der Hautoberfläche (subklinische Läsionen), welche man aber durch eine großflächige Behandlung sichtbar machen und auch therapieren kann. Eine Methode der sog. „Demaskierung“ (Aufdecken) subklinischer aktinischer Keratosen ist die photodynamische Diagnostik (PDD), welche das gesamte Ausmaß der Erkrankung sichtbar macht. Studien belegen, dass die wirksamsten Behandlungen aktinischer Keratosen die photodynamische Therapie, 5- Fluoroucacil und Imiquimod sind.

Therapie aktinischer Keratosen

Da sich bei ca. 10 % der Patienten mit aktinischen Keratosen im Verlauf der Erkrankung invasive Plattenepithelkarzinome bilden, ist eine Therapie der aktinischen Keratose dringend geboten.

Bei der Entscheidung, welche Therapie bei aktinischer Keratose angewandt werden soll, muss der behandelnde Arzt diverse Faktoren in seine Beurteilung einbeziehen. So ist die individuelle Therapie abhängig von mehreren Faktoren, wie z.B. Dauer und Verlauf der aktinischen Keratose, Lokalisation, Größe und Anzahl der Läsionen, Alter und Gesundheitszustand des Patienten oder die Bereitschaft des Patienten zur aktiven Mithilfe.  Zieht sich die Behandlung beispielsweise über mehrere Tage, Wochen oder gar Monate hin und obliegt die Durchführung, z.B. das täglich mehrfache Auftragen einer Salbe dem Patienten selbst, so verringert sich im Laufe der Zeit auch die Motivation des Patienten die Therapie sachgemäß fortzuführen. Dies hat wiederum eine geringere Wirksamkeit der Therapie zur Folge. Für die Therapie aktinischer Keratosen stehen verschiedene Methoden zur Auswahl, die sich in Ablauf und zeitlichem Aufwand, aber auch ihrer Wirksamkeit unterscheiden.

Therapieoptionen

Die verschiedenen Therapieoptionen können den Kategorien operativ (invasiv), physikalisch (destruktiv) und medikamentös (nicht-invasiv) zugeordnet werden. Obwohl inzwischen unbestritten ist, dass es sich bei aktinischen Keratosen um eine Flächenerkrankung handelt und Einzelläsionen eher die Ausnahme darstellen, werden auch bei der Behandlung größerer, von aktinischen Keratosen betroffener Flächen, noch häufig destruktive Verfahren wie die Kryotherapie (Vereisen mit Flüssigstickstoff), Laserbehandlung oder das Abschleifen der Haut angewandt. Bei der Lasertherapie treten mit einer Häufigkeit von 10 bis 15 % innerhalb von drei bis sechs Monaten nach der Behandlung erneut aktinische Keratosen auf. Diese Therapie kann, ebenso wie die Kryobehandlung und das Abschleifen der Haut Narben auf der Haut hinterlassen.

Aufgrund der flächigen Ausbreitung aktinischer Keratosen und des häufig nicht zufriedenstellenden kosmetischen Ergebnisses der operativen und destruktiven Verfahren, gehören Therapien mit speziellen Wirkstoffen in Salben- oder Gelform wie z.B. Imiquimod, 5-Fluorouracil, Diclofenac in einem Hyaluronsäuregel oder Ingenolmebutat, sowie die photodynamische Therapie (PDT) mit Methyl-Aminolevulinsäure (MAL; auch MAOP genannt = Methyl-5-amino-4-oxopentanoat) oder  5-Aminolävulinsäure (ALA) zu den moderneren Behandlungsmethoden der aktinischen Keratose. Auch wenn diese Verfahren große Unterschiede in ihrer Wirksamkeit aufweisen, sind die meisten von ihnen den operativen bzw. destruktiven Verfahren bei der Behandlung der aktinischen Keratose überlegen.

Es ist schwierig, die klinischen Daten zur Wirksamkeit der einzelnen Behandlungsmethoden direkt mit einander zu vergleichen, da es keine groß angelegte klinische Studie gibt, in der alle verfügbaren Therapien gleichzeitig miteinander verglichen und auf ihre Wirksamkeit überprüft wurden.

Eine Annäherung an solch einen Vergleich, wird durch sogenannte Netzwerk Meta-Analysen hergestellt. Hier werden alle verfügbaren klinischen Studien, die besonderen Qualitätsansprüchen genügen müssen, nämlich durchgeführt basierend auf dem Prinzip der nachweisgestützten Medizin (EBM = evidence-based medicine), mit Hilfe mathematischer Berechnungen miteinander in Bezug gesetzt. Auf diese Weise kann man die vorhandenen klinischen Studien, zu den einzelnen Therapien, in denen z.B. Wirkstoff X gegen ein Placebo (enthält keinen Wirkstoff) oder einen weiteren Wirkstoff verglichen wurde, in einer Art großen „virtuellen“ Studie abbilden, in der mehrere Medikamente bzw. Therapien miteinander verglichen werden. Zwei dieser Meta-Analysen aus jüngster Zeit kommen beide zu dem Schluss, daß die photodynamische Therapie, 5- Fluorouracil und Imiquimod die wirksamsten Behandlungen der aktinischen Keratose darstellen (siehe unten).  

Schlussfolgerung zur Wirksamkeit der untersuchten Therapien aus zwei unabhängigen Netzwerk-Metaanalysen (höchste Wirksamkeit > geringste Wirksamkeit (Placebo):

  •  5- Fluorouracil 5 % > 5- Fluorouracil 0,5% > ALA-PDT > Imiquimod > Ingenolmebutat = MAL-PDT > Kryotherapy >  Diclofenac / Hyaluronsäure > Placebo

           (aus: AK Gupta und M. Paquet, Br J Dermatol. 2013 Aug;169(2):250-9.)

  • ALA-PDT > MAL-PDT > ALA-Pflaster PDT > Imiquimod 5% (Anwendung über 4 Wochen) > 5- Fluorouracil 0,5% > Kryotherapy > Imiquimod 5% (Anwendung über 16 Wochen) > Ingenolmebutat > Diclofenac 3% / Hyaluronsäure > Imiquimod 3,75% (Anwendung über 4 Wochen) > Placebo

           (aus: Vegter S und Tolley K, PLoS One. 2014 Jun 3;9(6):e96829)

Das Wirkprinzip vieler medikamentöser, nicht-invasiver Therapien ist eine sterile (nicht durch Bakterien hervorgerufene) Entzündungsreaktion, welche die Krebszellen abtötet. Diese kann mehr oder weniger heftig ausfallen. Die gängigsten medikamentösen, nicht-invasiven Verfahren sind im Folgenden beschrieben.

Imiquimod (5% oder 3,75%)

Imiquimod moduliert das Immunsystem (natürliches Abwehrsystem des Körpers) und ruft eine teilweise heftige Entzündungsreaktion hervor. Aufgrund dessen sollte es eher nicht bei Patienten, deren Immunsystem geschwächt ist angewendet werden. Hier können andere Behandlungen der aktinischen Keratose besser geeignet und auch verträglicher sein. Häufige Nebenwirkungen umfassen z.B. lokale Rötungen, Schorfbildung, Trockenheit, sowie Grippe-ähnliche Symptome wie Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Eine Imiquimod-haltige Salbe wird vom Patienten selbst, täglich vor dem Schlafengehen auf die betroffenen Hautstellen z.B. im Gesicht und auf der unbehaarten Kopfhaut aufgetragen. Die Salbe muss über Nacht (etwa acht Stunden) auf der Haut verbleiben, bevor sie abgewaschen wird. Die Behandlungsdauer kann,  je nach Dosierung des Wirkstoffes (5% oder 3,5%) unterschiedlich sein. Die übliche Anwendungsdauer liegt bei 4 bzw. 16 Wochen zzgl. Behandlungspausen von mehreren Wochen zwischen den Anwendungen. Nach dem Auftragen auf die Haut, löst Imiquimod lokal die Abgabe von Zytokinen, einschließlich Interferon, aus. Diese Substanzen helfen, die betroffenen Hautzellen abzutöten.

5- Fluorouracil (5-FU)

5-FU gehört in die Gruppe der Zytostatika (Medikamente, die bei der Chemotherapie zum Einsatz kommen) und kann teilweise starke entzündliche und allergische Hautreaktionen hervorrufen. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Rötungen, Entzündungen, Reizungen (einschließlich Brennen), Juckreiz und Kopfschmerzen. Bei einer großflächigen Anwendung besteht die Gefahr eine Agranulozytose (Verminderung oder völliges Fehlen von bestimmten Immunabwehrzellen) zu entwickeln, was starke grippeähnliche Symptome zur Folge hat. Aus diesem Grund wird der Wirkstoff auch in einer niedriger dosierten Darreichungsform angeboten (0,5%).

5-FU (5%): Die Salbe wird zwei Mal täglich aufgetragen, so dass die betroffenen Läsionen vollständig abgedeckt sind. Die Behandlung soll erst dann abgesetzt werden, wenn die entzündliche Reaktion so weit fortgeschritten ist, dass sich die Haut abschält. I.d.R. dauert die Therapie bei aktinischen Keratosen 2 bis 4 Wochen. Eine ggf. vollständige Abheilung der Läsionen kann unter Umständen erst nach 1 bis 2 Monaten sichtbar werden.

5-FU (0,5%): Das geringer dosierte 5-FU wird bis zu 12 Wochen lang einmal täglich auftragen. Das behandelte Areal darf nach dem Auftragen nicht abgedeckt werden, damit die Lösung auf dem betroffenen Bereich trocknen und einen Film bilden kann. Vor jeder erneuten Anwendung muss der bereits bestehende Film durch einfaches Abziehen entfernt werden.

Ingenolmebutat

Ingenolmebutat ist ein Inhaltsstoff der Garten-Wolfsmilch (Euphorbia peplus) aus der Familie der Wolfsmilchgewächse (Euphorbiaceae). Er besitzt zytotoxische, entzündungsfördernde und wundheilungsfördernde Eigenschaften. Der Milchsaft wird seit langer Zeit in der Volksmedizin angewandt. Allerdings ist der genaue Wirkmechanismus von Ingenolmebutat nicht vollständig bekannt.

An drei aufeinanderfolgenden Tagen wird jeweils einmal täglich das Ingenolmebutat-Gel gleichmäßig mit der Fingerspitze auf die betroffene Fläche aufgetragen, um es anschließend für 15 Minuten trocknen zu lassen. Das Berühren oder Waschen der behandelten Fläche soll während einer Dauer von 6 Stunden nach dem Auftragen vermieden werden.

Es kommt häufig zu Infektionen an der behandelten Stelle sowie Kopfschmerzen. Weitere Nebenwirkungen, wie lokale Hautreaktionen, z.B. Rötungen, Schälen und Schuppung der Haut sowie Juckreiz und Krustenbildung treten typischerweise innerhalb eines Tages nach Behandlungsbeginn auf. Ihre maximale Intensität erreichen diese Reaktionen bis zu eine Woche nach Behandlungsabschluss. Meist heilen lokale Hautreaktionen bei der Behandlung von Flächen im Gesicht oder auf der Kopfhaut innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn ab.

Diclofenac 3% / Hyaluronsäure

Die Anwendung von Diclofenac basiert nicht, wie die anderen beschriebenen Therapien, auf einer Entzündungsreaktion als Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie. Im Gegenteil: Diclofenac ist ein nicht-steroidaler Entzündungshemmer mit schmerzlindernden, fiebersenkenden und entzündungshemmenden Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus von Diclofenac bei aktinischer Keratose ist nicht bekannt, könnte aber mit der Hemmung des Cyclooxygenase-Stoffwechselweges zusammenhängen, der zu einer reduzierten Synthese von Prostaglandin E2  und damit zu einer Linderung von Schmerzen und Entzündungen führt.

Ursprünglich wurde die Wirksamkeit der Behandlung in placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. Untersuchungen zum Vergleich mit anderen Therapien der aktinischen Keratosen gibt es kaum. Eine Vergleichsstudie mit niedrig dosiertem 5-Fluorouracil belegt eine höhere Wirksamkeit für 5-FU im Vergleich zu Diclofenac. Ein Langzeiteffekt von Diclofenac gegen aktinische Keratosen ist nicht belegt.

Diclofenac wird zweimal täglich auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen und leicht eingerieben. Die Anwendungsdauer beträgt normalerweise 60 bis 90 Tage.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind lokale Hautreaktionen, wie z. B. Kontaktdermatitis, Rötungen und Hautausschlag oder Reaktionen an der Applikationsstelle, wie Entzündungen, Hautreizungen, Schmerzen und Blasenbildung.

Auf grund der Tatsache, daß  die photodynamische Therapie über das Auftragen einer Salbe hinausgeht, und diese Behandlungsoption aus verschiedenen Vergleichsstudien mit anderen Behandlungsoptionen der aktinischen Keratose als eine der wirksamsten Therapien hervorgegangen ist, soll diese im Folgenden ein wenig genauer beschrieben werden.

Photodynamischen Therapie (PDT ) mit Methyl-Aminolevulinsäure (MAL) oder 5-Aminolävulinsäure (ALA)

ALA ist ein natürlich im menschlichen Körper vorkommender Stoff, während MAL eine synthetisch modifizierte Form dieses Stoffes darstellt. Studien belegen, dass ALA eine bessere Wirksamkeit als MAL besitzt und die gelartige Formulierung eines Fertigarzneimittels von ALA schneller in die Haut einzieht. Während  früher vorwiegend vom Apotheker zubereitete Rezepturen verwendet wurden, greift man heute in einer modernen Praxis auf die wirksamere und qualitativ hochwertigere Fertigarznei zurück. Ebenfalls erhältlich sind mit ALA beschichtete Pflaster, welche sich eher für kleinere Flächen eignen.

Die Behandlung wird innerhalb weniger Stunden in der Arztpraxis durchgeführt und abgeschlossen. Eine spezielle Salbe bzw. ein Gel wird, nach Abtragen der Verhornungen, auf die befallenen Hautareale aufgetragen und über einige Stunden (max. 3 h), unter einem lichtdichten Verband einwirken gelassen. Der Wirkstoff reichert sich vorwiegend in den geschädigten Hautzellen an und bringt diese dazu, einen körpereigenen photoaktiven (= durch Licht aktivierten) Stoff zu bilden. Werden diese Hautpartien im Anschluss an die Einwirkzeit mit Licht einer bestimmten Wellenlänge belichtet, so bildet sich reaktiver Sauerstoff in den von aktinischer Keratose befallenen Hautzellen, der diese abtötet. Dieser Prozess ist wie die anderen Therapien auch von einer sterilen Entzündungsreaktion begleitet. Häufig wird die PDT von den Betroffenen als schmerzhaft, während der 10-minütigen Belichtungsphase und einige Stunden danach empfunden. Dies hängt auch mit dem Ausmaß des Befalls an aktinischer Keratose zu tun. Je größer die zu behandelnde Fläche, desto eher können Schmerzen während der Behandlung auftreten. Optional können in mehreren Sitzungen kleinere Areale behandelt werden.

Neben der eigentlichen Behandlung kann auch noch die Diagnose aktinische Keratose bestätigt und das eigentliche Ausmaß der Erkrankung mittels photodynamischer (Fluoreszenz) Diagnostik (PDD) festgestellt werden. Nach Einwirken des Gels, und kurzer Beleuchtung mit einer sog. Wood Lampe im abgedunkelten Behandlungszimmer,  fluoreszieren („leuchten“) die von aktinischer Keratose befallenen Hautareale, da sich der Wirkstoff vorwiegend in diesen Zellen anreichert. Dies kann auch fotografisch dokumentiert werden kann.

Die PDT erscheint vordergründig etwas aufwendiger als andere Therapien, was sie aber im Vergleich zu einer wochenlangen Eigenbehandlung, ggf. mehrmals am Tag, nicht ist. Sie wird in wenigen Stunden, unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt, was eine medizinisch korrekte Anwendung garantiert. Die PDT hat mit die besten Ergebnisse, wenn es um die Wirksamkeit und langanhaltende Befreiung von aktinischen Keratosen geht und ist auch zur großflächigen Behandlung chronischer Hautschäden geeignet. Als zusätzlichen Nebeneffekt bietet diese Behandlungsmethode auch ein hervorragendes kosmetisches Ergebnis.

 

 

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Die häufigste Ursache für die Entstehung aktinischer Keratosen ist eine langjährige UV-Belastung der Haut. Deshalb steigt das Risiko an aktinischer Keratose zu erkranken mit zunehmendem Alter. Betroffen sind häufig Menschen mit hellem Hauttyp sowie Personen, die regelmäßig Aktivitäten im Freien nachgehen. Sonnenexponierte Hautflächen zeigen mit zunehmendem Alter Gewebeschäden, die in einem Befall größerer Hautfelder mit aktinischen Keratosen, der sog. Feldkanzerisierung resultieren. UV-Strahlung kann das Erbgut der Hautzellen schädigen. Dabei kommt es zu Mutationen eines bestimmten Gens (p53), welches u.a. die Aufgabe hat, Tumorzellen zu unterdrücken und die Zellteilung zu kontrollieren. Auch die Einnahme immunsuppressiver Medikamente, z.B. bei organtransplantierten Patienten, kann für die Entstehung aktinischer Keratosen verantwortlich sein.

Um aktinischen Keratosen vorzubeugen, sollte man sich vor intensiver und lang anhaltender Sonnenstrahlung schützen. Im Sommer ist es daher ratsam, während der Mittagszeit im Freien alle Hautpartien entweder mit leichter Kleidung zu bedecken oder mit Sonnencreme zu schützten. Besonders gefährdet an aktinischer Keratose zu erkranken sind Personen, die sich berufsbedingt überwiegend im Freien aufhalten wie etwa Landwirte, Bauarbeiter oder Gärtner. In einem Ministerialblatt des Ministeriums für Arbeit und Soziales wurde aktinische Keratose unter bestimmten Voraussetzungen als Berufskrankheit anerkannt. Abhängig von der Einstufung ist die Dauer der Lebensarbeitszeit im Freien sowie die eindeutige Diagnose fortgeschrittener aktinischer Keratose. Sowohl Berufstätige als auch Rentner können bei einer gesicherten Diagnose eine Entschädigung beantragen.

Die häufigste Ursache für die Entstehung aktinischer Keratosen ist eine langjährige UV-Belastung der Haut. Deshalb steigt das Risiko an aktinischer Keratose zu erkranken mit zunehmendem Alter. Betroffen sind häufig Menschen mit hellem Hauttyp sowie Personen, die regelmäßig Aktivitäten im Freien nachgehen. Sonnenexponierte Hautflächen zeigen mit zunehmendem Alter Gewebeschäden, die in einem Befall größerer Hautfelder mit aktinischen Keratosen, der sog. Feldkanzerisierung resultieren. UV-Strahlung kann das Erbgut der Hautzellen schädigen. Dabei kommt es zu Mutationen eines bestimmten Gens (p53), welches u.a. die Aufgabe hat, Tumorzellen zu unterdrücken und die Zellteilung zu kontrollieren. Auch die Einnahme immunsuppressiver Medikamente, z.B. bei organtransplantierten Patienten, kann für die Entstehung aktinischer Keratosen verantwortlich sein.